Гефитиниб канон таб. п/п/о 250мг №30 (Гефитиниб)

Состав

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

действующее вещество: гефитиниб 250,00 мг;

вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный 4,50 мг, кроскармеллоза натрия 17,50 мг, лактозы моногидрат 165,00 мг, магния стеарат 4,50 мг, натрия лаурилсульфат 4,00 мг, повидон К-30 4,50 мг, целлюлоза микрокристаллическая 50,00 мг;

состав пленочной оболочки: Опадрай 20А250020 красный 15,00 мг, в том числе: гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза) 5,0625 мг, гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза) 5,0625 мг, тальк 3,0000 мг, титана диоксид 1,2075 мг, краситель железа оксид желтый 0,1080 мг, краситель железа оксид красный 0,5595 мг.

Лекарственная форма

Описание

Таблетки круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой красновато-коричневого цвета. На поперечном разрезе почти белого цвета.

Действие

Фармакодинамика

Гефитиниб, являясь селективным ингибитором тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста, экспрессия которых наблюдается во многих солидных опухолях, тормозит рост опухоли, метастазирование и ангиогенез, а также ускоряет апоптоз опухолевых клеток. Тормозит рост различных линий опухолевых клеток человека и повышает противоопухолевую активность химиотерапевтических препаратов, лучевой и гормональной терапии.

Клинические данные свидетельствуют о том, что гефитиниб обладает противоопухолевым действием, статистически достоверно увеличивает время до прогрессирования заболевания у пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого.

Исследование III фазы INTEREST показало, что гефитиниб, в сравнении с доцетакселом, обеспечивает сходную общую выживаемость, более благоприятный профиль переносимости и лучшее качество жизни у ранее леченых пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого.

Фармакокинетика

После приема внутрь всасывание происходит относительно медленно. Равновесная концентрация достигается после приема 7-10 доз. Регулярное назначение препарата 1 раз в день приводит к увеличению концентрации в 2-8 раз по сравнению с однократным приемом. С_mах препарата в плазме крови достигается в течение 3-7 ч. Средние показатели абсолютной биодоступности у пациентов - 59%. Прием пищи не влияет на биодоступность препарата. При показателе pH желудочного сока выше 5, биодоступность гефитиниба снижается на 47%.

Объем распределения гефитиниба при достижении равновесной концентрации составляет 1400 л, что свидетельствует об экстенсивном распределении препарата в тканях. Связывание с белками плазмы (с сывороточным альбумином и альфа 1-гликопротеином) составляет приблизительно 90%.

Гефитиниб подвергается окислительному метаболизму при участии изофермента CYP3A4 системы цитохрома Р450.

Исследования in vitro показали, что гефитиниб незначительно ингибирует изофермент CYP2D6. Совместное назначение гефитиниба с метопрололом (субстрат для изофермента CYP2D6) приводило к незначительному повышению (на 35%) концентрации метопролола, что не является клинически значимым.

Метаболизм гефитиниба происходит тремя путями: метаболизм N-пропилморфолиновой группы, деметилирование метоксильной группы на хиназолиновую часть и окислительное дефосфорилирование галогенированной фенильной группы.

Основной метаболит, определяемый в плазме крови - О-десметилгефитиниб, который обладает в 14 раз меньшей фармакологической активностью по сравнению с гефитинибом в отношении клеточного роста, стимулированного эпидермальным фактором роста, что делает маловероятным его существенное влияние на клиническую активность гефитиниба. Общий плазменный клиренс гефитиниба - приблизительно 500 мл/мин. Средний Т_1/2 - 41 ч. Препарат выводится в основном кишечником, менее 4% от введенной дозы - почками. Связи между нижним уровнем равновесной концентрации препарата и возрастом, массой тела, полом, этнической принадлежностью или клиренсом креатинина не выявлено.

На фоне ежедневного приема гефитиниба в дозе 250 мг время достижения равновесной концентрации, общий плазменный клиренс и равновесная концентрация были схожи для групп пациентов с нормальной функцией печени и с печеночной недостаточностью средней степени. Данные по 4 пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью вследствие метастазов в печень позволяют предположить, что равновесная концентрация у этих пациентов схожа с таковой у пациентов с нормальной функцией печени.

Особенности действия гефитиниба у пациентов с нарушениями функции печени вследствие цирроза или гепатита не исследованы.

Показания к применению

Местнораспространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого, рефрактерный к режимам химиотерапии, содержащим производные платины.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к гефитинибу или другим компонентам препарата, беременность, период грудного вскармливания, детский возраст до 18 лет.

Применение при беременности и кормлении грудью

Применение при беременности и в период грудного вскармливания противопоказано.

Побочные действия

Наиболее частыми нежелательными явлениями, наблюдаемыми более чем в 20% случаев, являлись диарея, кожная (в т.ч. угревая) сыпь, зуд, сухости кожи. Обычно неблагоприятные реакции появляются в течение первого месяца применения препарата и, как правило, обратимы.

У 8% пациентов отмечались серьзные нежелательные реакции (3-4 степень тяжести согласно общим критериям токсичности). Однако только у 1% пациентов терапия была прекращена вследствие побочных реакций.

Частота нежелательных явлений определена согласно классификации ВОЗ: очень часто ( 10%), часто ( 1 - <, 10%), нечасто ( 0,1 - <, 1%), редко ( 0,01% - <, 0,1%), очень редко (<, 0,03%). Наблюдавшиеся нежелательные реакции представлены ниже.

Со стороны органов кроветворения: часто - гематурия и носовое кровотечение, нечасто - гипокоагуляция и/или повышение частоты кровотечений на фоне приема варфарина.

Со стороны органов пищеварения: очень часто - диарея (в отдельных случаях - выраженная), тошнота, часто - рвота, анорексия, стоматит, дегидратация, бессимптомное повышение активности печеночных трансаминаз, повышение концентрации билирубина, редко - панкреатит, перфорация ЖКТ, гепатиты, очень редко - печеночная недостаточность, в том числе с летальным исходом.

Со стороны органов зрения: часто - конъюнктивит, блефарит, ксерофтальм, нечасто - обратимая эрозия роговицы, нарушение роста ресниц, нечасто - кератит.

Со стороны органов дыхания: нечасто - интерстициальная пневмония (3-4 степени токсичности, вплоть до летального исхода).

Со стороны кожи и кожных покровов: очень часто - сыпь (пустулезная), зуд, сухость кожи, включая образование трещин на фоне эритемы, часто - изменения ногтей, алопеция, редко - буллезные изменения кожи, включая синдром Стивена-Джонсона, кожный васкулит, очень редко - токсический эпидермальный некролиз и мультиформная экссудативная эритема.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - повышение креатинина в крови, протеинурия, цистит, редко - геморрагический цистит.

Аллергические реакции: очень редко - ангионевротический отек, крапивница.

Прочие: очень часто - астения, нечасто - пирексия.

Взаимодействие

Совместное применение гефитиниба и рифампицина (мощный индуктор изофермента CYP3A4) приводит к уменьшению средних значений AUС (площадь под кривой зависимости концентрации лекарственного средства в крови от времени) для гефитиниба на 83%.

Одновременное применение гефитиниба с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (кетоконазол, вориконазол, позаконазол, кларитромицин, телитромицин) увеличивает концентрацию гефитиниба в плазме крови. Так, одновременное применение гефитиниба и итраконазола (ингибитор изофермента CYP3A4) приводит к увеличению на 80% AUC гефитиниба, что может быть клинически значимым, т.к. нежелательные явления зависят от дозы и концентрации.

Одновременное применение гефитиниба и препаратов, способствующих значительному и длительному повышению pH желудочного содержимого, приводило к уменьшению AUC для гефитиниба на 47%.

При совместном применении гефитиниба и винорелбина возможно усиление нейтропенического действия винорелбина.

ЛС (лекарственные средства), индуцирующие активность изофермента CYP3A4, могут повышать метаболизм и снижать концентрацию гефитиниба в плазме крови. Таким образом, одновременное применение гефитиниба с препаратами-индукторами изофермента CYP3A4, такими как фенитоин, карбамазепин, барбитураты, препараты зверобоя продырявленного, может снизить эффективность гефитиниба.

Исследования in vitro показали, что гефитиниб обладает некоторой способностью ингибирования активности изофермента CYP2D6. В клиническом испытании у пациентов, гефитиниб был введен совместно с метопрололом (субстрат изофермента CYP2D6). Это привело к увеличению воздействия метопролола на 35%.

У пациентов, принимающих одновременно с гефитинибом варфарин, необходимо контролировать протромбиновое время.

Способ применения и дозы

Внутрь, по 250 мг 1 раз в сутки, независимо от приема пищи.

Если пациент пропустил прием очередной дозы, пропущенную дозу следует принять в том случае, если до приема следующей дозы осталось не менее 12-ти часов. Не следует принимать двойную дозу препарата для компенсации пропущенной дозы.

Не требуется коррекции дозы в зависимости от возраста пациента, массы тела, этнической и половой принадлежности, функции почек, а также при умеренной и тяжелой печеночной недостаточности, обусловленной метастатическим поражением печени.

Передозировка

Симптомы (возможные): увеличение частоты и тяжести некоторых побочных реакций, главным образом диареи и кожной сыпи.

Лечение: симптоматическая терапия. Антидот неизвестен.

Особые указания

На фоне лечения гефитинибом отмечались случаи интерстициального поражения легких (в т.ч. с летальным исходом). При нарастании таких симптомов, как одышка, кашель, лихорадка, применение препарата должно быть прекращено и незамедлительно проведено обследование. Если у пациента подтверждается наличие интерстициального поражения легких, прим препарата прекращают и назначают соответствующее лечение.

Наиболее часто развитие интерстициальных поражений легких наблюдалось в Японии (приблизительно в 2% случаев у 27000 пациентов, принимающих препарат) по сравнению с другими странами (в 0,3% случаев среди 39000 пациентов).

Среди факторов, повышающих риск развития интерстициального поражения легких были отмечены: курение, тяжелое общее состояние (PS>,2), нормальная легочная ткань по данным компьютерной томографии <, 50%, продолжительность болезни (НМРЛ) <, 6 месяцев, интерстициальная пневмония в анамнезе, пожилой возраст (>, 55 лет), сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания.

На фоне лечения гефитинибом отмечалось бессимптомное повышение активности печеночных трансаминаз, в связи с чем необходимо периодически контролировать функцию печени. При выраженном повышении активности печеночных трансаминаз прием препарата должен быть прекращен.

У принимающих гефитиниб пациентов возможны перфорации желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). В большинстве случаев это связано с другими факторами риска, включая применение стероидных препаратов, нестероидных противовоспалительных препаратов, пожилой возраст, курение или метастазы кишечника в местах перфорации. Если у пациента подтверждается наличие перфорации ЖКТ, прим препарата прекращают и назначают соответствующее лечение.

У пациентов, принимающих варфарин, необходимо регулярно контролировать протромбиновое время.

При появлении любых симптомов со стороны органов зрения или при развитии тяжелой или продолжительной диареи, тошноты, рвоты или анорексии пациент должен незамедлительно обратиться к врачу.

У пациентов с трудно купирующейся диареей на фоне лечения или побочными реакциями со стороны кожных покровов возможен краткосрочный перерыв в лечении (до 14 дней), с последующим возобновлением лечения препаратом в дозе 250 мг/сут.

При применении в комбинации с лучевой терапией в качестве терапии первой линии у детей с глиомой ствола мозга или нерадикально удаленной глиомой супратенториальной локализации сообщалось о 4 случаях (один летальный) кровоизлияний в головной мозг. Еще один случай кровоизлияния в головной мозг отмечен у ребенка с эпендимомой при монотерапии гефитинибом. У взрослых пациентов с немелкоклеточным раком легкого при лечении препаратом подобные побочные явления не зарегистрированы.

Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения гефитинибом и как минимум в течение 3-х месяцев после него следует использовать надежные методы контрацепции.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Пациентов необходимо предупредить о возможности появления во время лечения головокружения, обморока или зрительных расстройств. При возникновении этих симптомов пациентам рекомендуется воздержаться от управления автомобилем и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 250 мг.

Упаковка:
По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 30 таблеток в банку полимерную для лекарственных средств из полиэтилентерефталата с крышкой из полипропилена или в банку полимерную для лекарственных средств из полиэтилена высокой плотности с крышкой из полипропилена, обеспечивающей защиту от детей, с силикагелем, или в банку полимерную для лекарственных средств из полиэтилена низкого давления с крышкой натягиваемой с контролем первого вскрытия (состав полимера: 25% ПЭНД + 75% ПЭВД) с вложением силикагеля.

По 3 контурных ячейковых упаковки или по 1 банке полимерной вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

Условия отпуска из аптек

Условия хранения

При температуре не выше 25 С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года.

Не использовать по истечении срока годности.

Производитель и организация, принимающие претензии потребителей